Що таке CAR-T (Т-клітина рецептора химерного антигену)?
Для початку давайте подивимося на імунну систему людини.
Імунна система складається з мережі клітин, тканин і органів, які працюють разом, щобзахистити тіло.Однією з важливих клітин є лейкоцити, які також називаються лейкоцитами.які бувають двох основних типів, які поєднуються для пошуку та знищення хвороботворних організмів аборечовини.
Два основних типи лейкоцитів:
Фагоцити, клітини, які поглинають організми-вторгнення.
Лімфоцити, клітини, які дозволяють організму запам’ятовувати та розпізнавати попередніх загарбників і допомагатиорганізм знищує їх.
Ряд різних клітин вважаються фагоцитами.Найбільш поширеним типом є нейтрофіли,яка в першу чергу бореться з бактеріями.Якщо лікарі стурбовані бактеріальною інфекцією, вони можуть призначитианаліз крові, щоб визначити, чи є у пацієнта підвищена кількість нейтрофілів, спровокована інфекцією.
Інші типи фагоцитів мають власну роботу, щоб переконатися, що організм реагує належним чиномдо певного типу загарбників.
Два види лімфоцитів - це В-лімфоцити і Т-лімфоцити.Починаються лімфоцитив кістковому мозку і або залишаються там і дозрівають у В-клітини, або йдуть до тимусазалози, де вони дозрівають у Т-клітини.В-лімфоцити і Т-лімфоцити розділеніфункції: В-лімфоцити подібні до системи військової розвідки організму, яка шукає своїхцілі та надсилання засобів захисту для прицілу до них.Т-клітини, як солдати, знищуютьзагарбників, яких ідентифікувала система розвідки.
Т-клітинна технологія рецептора химерного антигену (CAR): є свого роду адаптивною клітинноюімунотерапія (ACI).Т-клітини пацієнта експресують CAR за допомогою генетичної реконструкціїтехнологія, яка робить ефекторні Т-клітини більш цілеспрямованими, летальними та стійкими, ніжзвичайних імунних клітин і може подолати місцеве імуносупресивне мікрооточенняпухлина та порушення імунної толерантності господаря.Це специфічна імуноклітинна протипухлинна терапія.
Принцип CART полягає у видаленні «нормальної версії» власних імунних Т-клітин пацієнтаі розпочати генну інженерію, зібрати in vitro для великих пухлинних мішенейпротипіхотної зброї "химерного антигенного рецептора (CAR)", а потім ввести змінені Т-клітининазад в тіло пацієнта, нові модифіковані клітинні рецептори будуть схожі на встановлення радарної системи,який здатний керувати Т-клітинами локалізацією та знищенням ракових клітин.
Перевага CART у BPIH
Через відмінності в структурі внутрішньоклітинного сигнального домену CAR розробив чотирипоколінь.Ми використовуємо CART останнього покоління.
1stгенерація: був лише один внутрішньоклітинний компонент сигналу та інгібування пухлиниефект був поганий.
2ndпокоління: додано ко-стимулюючу молекулу на основі першого покоління табула покращена здатність Т-клітин вбивати пухлини.
3rdпокоління: На основі другого покоління CAR, здатність Т-клітин пригнічувати пухлинупроліферація та сприяння апоптозу значно покращилися.
4thпокоління: CAR-T-клітини можуть бути залучені до очищення популяції пухлинних клітин шляхомактивація нижнього фактора транскрипції NFAT для індукції інтерлейкіну-12 після CARрозпізнає цільовий антиген.
| Покоління | Стимуляція Фактор | Особливість |
| 1st | CD3ζ | Специфічна активація Т-клітин, цитотоксичні Т-клітини, але не можуть проліферувати та виживати в організмі. |
| 2nd | CD3ζ+CD28/4-1BB/OX40 | Додати костимулятор, покращити токсичність клітин, обмежити здатність до проліферації. |
| 3rd | CD3ζ+CD28/4-1BB/OX40+CD134 /CD137 | Додати 2 костимулятора, покращитиздатність до проліферації та токсичність. |
| 4th | Ген самогубства/Amored CAR-T (12IL) Go CAR-T | Інтегруйте ген суїциду, експресуйте імунний фактор та інші точні заходи контролю. |
Процедура лікування
1) Виділення лейкоцитів: Т-клітини пацієнта виділяють із периферичної крові.
2) Активація Т-клітин: магнітні кульки (штучні дендритні клітини), вкриті антитілами,використовується для активації Т-клітин.
3) Трансфекція: Т-клітини створені генетично для експресії CAR in vitro.
4) Ампліфікація: генетично модифіковані Т-клітини ампліфікуються in vitro.
5) Хіміотерапія: пацієнт проходить попередню хіміотерапію перед реінфузією Т-клітин.
6) Повторна інфузія: генетично модифіковані Т-клітини вливаються назад у пацієнта.
Показання
Показання до CAR-T
Дихальна система: рак легенів (дрібноклітинний рак, плоскоклітинний рак,аденокарцинома), рак носоглотки та ін.
Травна система: рак печінки, шлунка та колоректальний рак тощо.
Сечовивідна система: карцинома нирок і надниркових залоз, метастатичний рак тощо.
Система крові: гострий і хронічний лімфобластний лейкоз (Т-лімфома)виключено) тощо.
Інші види раку: злоякісна меланома, рак молочної залози, простати та язика тощо.
Хірургічне втручання для видалення первинного ураження, але імунітет низький, а одужання відбувається повільно.
Пухлини з поширеними метастазами, які не підлягають хірургічному втручанню.
Побічний ефект хіміотерапії та променевої терапії великий або нечутливий до хіміотерапії та променевої терапії.
Запобігання рецидиву пухлини після операції, хіміотерапії та променевої терапії.
Переваги
1) Т-клітини CAR мають високу цільову спрямованість і можуть більш ефективно вбивати пухлинні клітини з антигенною специфічністю.
2) CAR-T клітинна терапія вимагає менше часу.CAR T потребує найкоротшого часу для культивування Т-клітин, оскільки для цього потрібно менше клітин за однакового ефекту лікування.Цикл культивування у пробірці можна скоротити до 2 тижнів, що значно скоротило час очікування.
3) CAR може розпізнавати не тільки пептидні антигени, але також цукрові та ліпідні антигени, розширюючи цільовий діапазон пухлинних антигенів.Терапія CAR T також не обмежується білковими антигенами пухлинних клітин.CAR T може використовувати цукрові та ліпідні небілкові антигени пухлинних клітин для ідентифікації антигенів у багатьох вимірах.
4) CAR-T має певний широкий спектр відтворюваності.Оскільки певні сайти експресуються в багатьох пухлинних клітинах, таких як EGFR, ген CAR для цього антигену може бути широко використаний після його створення.
5) Т-клітини CAR мають функцію імунної пам’яті та можуть виживати в організмі протягом тривалого часу.Це має велике клінічне значення для запобігання рецидиву пухлини.