Рак підшлункової залози є однією з найсмертоносніших пухлин у світі з поганим прогнозом. Тому необхідна точна модель прогнозування для виявлення пацієнтів з високим ризиком раку підшлункової залози з метою адаптації лікування та покращення прогнозу цих пацієнтів.
Ми отримали дані RNAseq аденокарциноми підшлункової залози (PAAD) з бази даних UCSC Xena з Атласу геному раку (TCGA), ідентифікували імуноасоційовані довгі некротичні РНК (irlncRNA) за допомогою кореляційного аналізу та визначили відмінності між тканинами TCGA та нормальної тканини аденокарциноми підшлункової залози. DEirlncRNA) з TCGA та експресії генотипу тканини (GTEx) тканини підшлункової залози. Подальші однофакторні та ласо-регресійні аналізи були проведені для побудови прогностичних моделей сигнатур. Потім ми розрахували площу під кривою та визначили оптимальне порогове значення для ідентифікації пацієнтів з аденокарциномою підшлункової залози високого та низького ризику. Порівняти клінічні характеристики, інфільтрацію імунних клітин, імуносупресивне мікрооточення та резистентність до хіміотерапії у пацієнтів з раком підшлункової залози високого та низького ризику.
Ми визначили 20 пар DEirlncRNA та згрупували пацієнтів відповідно до оптимального порогового значення. Ми продемонстрували, що наша прогностична модель сигнатури має значну ефективність у прогнозуванні прогнозу пацієнтів з PAAD. AUC кривої ROC становить 0,905 для 1-річного прогнозу, 0,942 для 2-річного прогнозу та 0,966 для 3-річного прогнозу. Пацієнти з високим ризиком мали нижчі показники виживання та гірші клінічні характеристики. Ми також продемонстрували, що пацієнти з високим ризиком мають пригнічений імунітет і можуть розвинути резистентність до імунотерапії. Оцінка протипухлинних препаратів, таких як паклітаксел, сорафеніб та ерлотиніб, на основі обчислювальних інструментів прогнозування може бути доцільною для пацієнтів з високим ризиком та PAAD.
Загалом, наше дослідження створило нову прогностичну модель ризику на основі парної irlncRNA, яка показала багатообіцяючу прогностичну цінність у пацієнтів з раком підшлункової залози. Наша прогностична модель ризику може допомогти диференціювати пацієнтів з PAAD, яким підходить медикаментозне лікування.
Рак підшлункової залози – це злоякісна пухлина з низьким п'ятирічним рівнем виживання та високим ступенем злоякісності. На момент постановки діагнозу більшість пацієнтів вже перебувають на пізніх стадіях. В умовах епідемії COVID-19 лікарі та медсестри перебувають під величезним тиском під час лікування пацієнтів з раком підшлункової залози, а родини пацієнтів також стикаються з численними труднощами під час прийняття рішень щодо лікування [1, 2]. Хоча в лікуванні раку підшлункової залози, пов'язаного з раком підшлункової залози, досягнуто значного прогресу, такого як неоад'ювантна терапія, хірургічна резекція, променева терапія, хіміотерапія, цільова молекулярна терапія та інгібітори імунних контрольних точок (ІКТ), лише близько 9% пацієнтів виживають через п'ять років після постановки діагнозу [3]. ], 4]. Оскільки ранні симптоми аденокарциноми підшлункової залози є атиповими, у пацієнтів зазвичай діагностують метастази на пізній стадії [5]. Тому для кожного пацієнта індивідуальне комплексне лікування повинно зважувати переваги та недоліки всіх варіантів лікування, не лише для продовження виживання, але й для покращення якості життя [6]. Тому для точної оцінки прогнозу пацієнта необхідна ефективна модель прогнозування [7]. Таким чином, можна підібрати відповідне лікування, щоб збалансувати виживання та якість життя пацієнтів із ПААД.
Поганий прогноз ПААД головним чином зумовлений резистентністю до хіміотерапевтичних препаратів. В останні роки інгібітори імунних контрольних точок широко використовуються в лікуванні солідних пухлин [8]. Однак використання ІЦП при раку підшлункової залози рідко буває успішним [9]. Тому важливо виявити пацієнтів, які можуть отримати користь від терапії ІЦП.
Довга некодуюча РНК (днРНК) – це тип некодуючої РНК з транскриптами >200 нуклеотидів. ДнРНК широко поширені та становлять близько 80% людського транскриптома [10]. Велика кількість робіт показала, що прогностичні моделі на основі днРНК можуть ефективно передбачати прогноз пацієнта [11, 12]. Наприклад, було ідентифіковано 18 днРНК, пов'язаних з аутофагією, які генерують прогностичні сигнатури при раку молочної залози [13]. Шість інших імунопов'язаних днРНК були використані для встановлення прогностичних особливостей гліоми [14].
У деяких дослідженнях раку підшлункової залози було встановлено сигнатури на основі довгої некротичної РНК (lncRNA) для прогнозування прогнозу пацієнтів. Сигнатура 3-dlncRNA була встановлена в аденокарциномі підшлункової залози з площею під ROC-кривою (AUC) лише 0,742 та загальною виживаністю (OS) 3 роки [15]. Крім того, значення експресії lncRNA варіюються між різними геномами, різними форматами даних та різними пацієнтами, а продуктивність прогностичної моделі є нестабільною. Тому ми використовуємо новий алгоритм моделювання, спарювання та ітерацію, для генерації сигнатур, пов'язаних з імунітетом, lncRNA (irlncRNA), щоб створити більш точну та стабільну прогностичну модель [8].
Нормалізовані дані RNAseq (FPKM) та дані клінічної експресії TCGA та тканини генотипу (GTEx) раку підшлункової залози були отримані з бази даних UCSC XENA (https://xenabrowser.net/datapages/). Файли GTF були отримані з бази даних Ensembl (http://asia.ensembl.org) та використані для вилучення профілів експресії довгих некодуруючих РНК (lncRNA) з RNAseq. Ми завантажили гени, пов'язані з імунітетом, з бази даних ImmPort (http://www.immport.org) та ідентифікували пов'язані з імунітетом довгі некодуруючі РНК (irlncRNA) за допомогою кореляційного аналізу (p < 0,001, r > 0,4). Ідентифікація диференційно експресованих irlncRNA (DEirlncRNA) шляхом схрещування irlncRNA та диференційно експресованих довгих некодуруючих РНК, отриманих з бази даних GEPIA2 (http://gepia2.cancer-pku.cn/#index) у когорті TCGA-PAAD (|logFC| > 1 та FDR) < 0,05).
Про цей метод повідомлялося раніше [8]. Зокрема, ми конструюємо X для заміни парних довгих некротичних РНК A та довгих некротичних РНК B. Коли значення експресії довгих некротичних РНК A вище, ніж значення експресії довгих некротичних РНК B, X визначається як 1, інакше X визначається як 0. Таким чином, ми можемо отримати матрицю 0 або –1. Вертикальна вісь матриці представляє кожен зразок, а горизонтальна вісь представляє кожну пару DEirlncRNA зі значенням 0 або 1.
Для скринінгу прогностичних пар DEirlncRNA було використано однофакторний регресійний аналіз з подальшою ласо-регресією. Ласо-регресійний аналіз використовував 10-кратну перехресну валідацію, повторену 1000 разів (p < 0,05), з 1000 випадковими стимулами на цикл. Коли частота кожної пари DEirlncRNA перевищувала 100 разів за 1000 циклів, пари DEirlncRNA були обрані для побудови прогностичної моделі ризику. Потім ми використовували криву AUC, щоб знайти оптимальне граничне значення для класифікації пацієнтів з PAAD на групи високого та низького ризику. Значення AUC кожної моделі також було розраховано та нанесено на графік у вигляді кривої. Якщо крива досягає найвищої точки, що вказує на максимальне значення AUC, процес розрахунку зупиняється, і модель вважається найкращим кандидатом. Були побудовані моделі ROC-кривих для 1-, 3- та 5-річних періодів. Для вивчення незалежної прогностичної ефективності прогностичної моделі ризику було використано однофакторний та багатофакторний регресійний аналізи.
Для вивчення швидкості інфільтрації імунних клітин було використано сім інструментів, включаючи XCELL, TIMER, QUANTISEQ, MCPCOUNTER, EPIC, CIBERSORT-ABS та CIBERSORT. Дані щодо інфільтрації імунних клітин були завантажені з бази даних TIMER2 (http://timer.comp-genomics.org/#tab-5817-3). Різницю в вмісті імуноінфільтруючих клітин між групами високого та низького ризику побудованої моделі було проаналізовано за допомогою знакового рангового тесту Вілкоксона, результати показано на квадратному графіку. Для аналізу зв'язку між значеннями оцінки ризику та імуноінфільтруючими клітинами було проведено кореляційний аналіз Спірмена. Отриманий коефіцієнт кореляції показано у вигляді льодяника. Поріг значущості було встановлено на рівні p < 0,05. Процедуру було виконано за допомогою пакета R ggplot2. Щоб дослідити зв'язок між моделлю та рівнями експресії генів, пов'язаними зі швидкістю інфільтрації імунних клітин, ми виконали пакет ggstatsplot та візуалізацію за допомогою скрипкового графіка.
Для оцінки клінічних моделей лікування раку підшлункової залози ми розрахували IC50 поширених хіміотерапевтичних препаратів у когорті TCGA-PAAD. Різниці в половинних інгібуючих концентраціях (IC50) між групами високого та низького ризику порівнювали за допомогою критерію знакових рангів Вілкоксона, а результати представлені у вигляді коробкових діаграм, створених за допомогою pRRophetic та ggplot2 в R. Усі методи відповідають відповідним рекомендаціям та нормам.
Робочий процес нашого дослідження показано на рисунку 1. Використовуючи кореляційний аналіз між довгими некодувальними РНК (dlncRNA) та генами, пов'язаними з імунітетом, ми відібрали 724 irlncRNA з p < 0,01 та r > 0,4. Далі ми проаналізували диференційно експресовані dlncRNA GEPIA2 (рисунок 2A). Загалом 223 irlncRNA диференційно експресувалися між аденокарциномою підшлункової залози та нормальною тканиною підшлункової залози (|logFC| > 1, FDR < 0,05), названі DEirlncRNA.
Побудова прогностичних моделей ризику. (A) Вулканічна діаграма диференційно експресованих довгих неструктурних РНК (lncRNA). (B) Розподіл коефіцієнтів ласо для 20 пар DEirlncRNA. (C) Часткова дисперсія правдоподібності розподілу коефіцієнтів LASSO. (D) Діаграма лісу, що показує одновимірний регресійний аналіз 20 пар DEirlncRNA.
Далі ми побудували матрицю 0 або 1, об'єднавши 223 DEirlncRNA. Загалом було ідентифіковано 13 687 пар DEirlncRNA. Після однофакторного та ласо-регресійного аналізу, 20 пар DEirlncRNA були остаточно протестовані для побудови прогностичної моделі ризику (Рисунок 2B-D). На основі результатів ласо- та множинного регресійного аналізу ми розрахували бал ризику для кожного пацієнта в когорті TCGA-PAAD (Таблиця 1). На основі результатів ласо-регресійного аналізу ми розрахували бал ризику для кожного пацієнта в когорті TCGA-PAAD. AUC кривої ROC становила 0,905 для прогнозування моделі ризику на 1 рік, 0,942 для прогнозування на 2 роки та 0,966 для прогнозування на 3 роки (Рисунок 3A-B). Ми встановили оптимальне порогове значення 3,105, стратифікацію пацієнтів когортної групи TCGA-PAAD розділили на групи високого та низького ризику, а також побудували графіки результатів виживання та розподілу балів ризику для кожного пацієнта (рис. 3C-E). Аналіз Каплана-Мейєра показав, що виживання пацієнтів з PAAD у групі високого ризику була значно нижчою, ніж у пацієнтів у групі низького ризику (p < 0,001) (рис. 3F).
Валідність прогностичних моделей ризику. (A) ROC-крива прогностичної моделі ризику. (B) 1-, 2- та 3-річні ROC-прогностичні моделі ризику. (C) ROC-крива прогностичної моделі ризику. Показано оптимальне порогове значення. (DE) Розподіл статусу виживання (D) та балів ризику (E). (F) Аналіз Каплана-Мейєра пацієнтів з ПААД у групах високого та низького ризику.
Далі ми оцінили відмінності в оцінках ризику за клінічними характеристиками. Смугова діаграма (Рисунок 4A) показує загальний зв'язок між клінічними характеристиками та оцінками ризику. Зокрема, пацієнти старшого віку мали вищі оцінки ризику (Рисунок 4B). Крім того, пацієнти з II стадією мали вищі оцінки ризику, ніж пацієнти з I стадією (Рисунок 4C). Щодо ступеня пухлини у пацієнтів з PAAD, пацієнти з 3 ступенем мали вищі оцінки ризику, ніж пацієнти з 1 та 2 ступенем (Рисунок 4D). Ми також провели однофакторний та багатофакторний регресійний аналіз і продемонстрували, що оцінка ризику (p < 0,001) та вік (p = 0,045) були незалежними прогностичними факторами у пацієнтів з PAAD (Рисунок 5A-B). ROC-крива продемонструвала, що оцінка ризику була вищою за інші клінічні характеристики у прогнозуванні 1-, 2- та 3-річної виживаності пацієнтів з PAAD (Рисунок 5C-E).
Клінічні характеристики моделей прогностичного ризику. Гістограма (A) показує (B) вік, (C) стадію пухлини, (D) ступінь пухлини, шкалу ризику та стать пацієнтів у когорті TCGA-PAAD. **p < 0,01
Незалежний прогностичний аналіз моделей прогностичного ризику. (AB) Одновимірний (A) та багатовимірний (B) регресійний аналіз моделей прогностичного ризику та клінічних характеристик. (CE) 1-, 2- та 3-річний ROC-критерій для моделей прогностичного ризику та клінічних характеристик.
Таким чином, ми дослідили зв'язок між часом та показниками ризику. Ми виявили, що показник ризику у пацієнтів з PAAD обернено корелював з CD8+ T-клітинами та NK-клітинами (Рисунок 6A), що вказує на пригнічену імунну функцію у групі високого ризику. Ми також оцінили різницю в інфільтрації імунних клітин між групами високого та низького ризику та отримали ті ж результати (Рисунок 7). У групі високого ризику спостерігалася менша інфільтрація CD8+ T-клітин та NK-клітин. В останні роки інгібітори імунних контрольних точок (ІКП) широко використовуються для лікування солідних пухлин. Однак використання ІКП при раку підшлункової залози рідко було успішним. Тому ми оцінили експресію генів імунних контрольних точок у групах високого та низького ризику. Ми виявили, що CTLA-4 та CD161 (KLRB1) були надмірно експресовані в групі низького ризику (Рисунок 6B-G), що вказує на те, що пацієнти з PAAD у групі низького ризику можуть бути чутливими до ІКП.
Кореляційний аналіз моделі прогностичного ризику та інфільтрації імунних клітин. (A) Кореляція між моделлю прогностичного ризику та інфільтрацією імунних клітин. (BG) Вказує на експресію генів у групах високого та низького ризику. (HK) Значення IC50 для специфічних протипухлинних препаратів у групах високого та низького ризику. *p < 0,05, **p < 0,01, ns = незначуще
Ми також оцінили зв'язок між показниками ризику та поширеними хіміотерапевтичними препаратами в когорті TCGA-PAAD. Ми шукали поширені протипухлинні препарати при раку підшлункової залози та аналізували відмінності в їхніх значеннях IC50 між групами високого та низького ризику. Результати показали, що значення IC50 AZD.2281 (олапариб) було вищим у групі високого ризику, що вказує на те, що пацієнти з PAAD у групі високого ризику можуть бути резистентними до лікування AZD.2281 (Рисунок 6H). Крім того, значення IC50 паклітакселу, сорафенібу та ерлотинібу були нижчими у групі високого ризику (Рисунок 6I-K). Ми також визначили 34 протипухлинні препарати з вищими значеннями IC50 у групі високого ризику та 34 протипухлинні препарати з нижчими значеннями IC50 у групі високого ризику (Таблиця 2).
Не можна заперечувати, що довгі некодуючі РНК (lncRNA), мРНК та мікроРНК (miRNA) широко існують і відіграють вирішальну роль у розвитку раку. Існує безліч доказів, що підтверджують важливу роль мРНК або мікроРНК у прогнозуванні загальної виживаності при кількох типах раку. Безсумнівно, багато прогностичних моделей ризику також базуються на довгих некодуючих РНК. Наприклад, дослідження Луо та ін. показали, що LINC01094 відіграє ключову роль у проліферації та метастазуванні ракових клітин (PC), а висока експресія LINC01094 вказує на низьку виживаність пацієнтів з раком підшлункової залози [16]. Дослідження, представлене Ліном та ін., показало, що зниження регуляції довгої некодуючої РНК FLVCR1-AS1 пов'язане з поганим прогнозом у пацієнтів з раком підшлункової залози [17]. Однак, довгі некодуючі РНК, пов'язані з імунітетом, відносно менше обговорюються з точки зору прогнозування загальної виживаності онкологічних пацієнтів. Останнім часом велика кількість робіт була зосереджена на створенні прогностичних моделей ризику для прогнозування виживання онкологічних пацієнтів і тим самим коригування методів лікування [18, 19, 20]. Зростає визнання важливої ролі імунних інфільтратів у ініціації, прогресуванні та відповіді на лікування, таке як хіміотерапія. Численні дослідження підтвердили, що пухлиноінфільтруючі імунні клітини відіграють вирішальну роль у відповіді на цитотоксичну хіміотерапію [21, 22, 23]. Імунне мікрооточення пухлини є важливим фактором виживання пацієнтів з пухлинами [24, 25]. Імунотерапія, особливо терапія ІЦІ, широко використовується в лікуванні солідних пухлин [26]. Імуноасоційовані гени широко використовуються для побудови прогностичних моделей ризику. Наприклад, Су та ін. Модель імуноасоційованого прогностичного ризику базується на генах, що кодують білки, для прогнозування прогнозу пацієнтів з раком яєчників [27]. Некодувальні гени, такі як довгі некодуючі РНК (lncRNA), також підходять для побудови прогностичних моделей ризику [28, 29, 30]. Луо та ін. протестували чотири імуноасоційовані довгі некодуючі РНК та побудували прогностичну модель ризику раку шийки матки [31]. Хан та ін. Було ідентифіковано 32 диференційно експресовані транскрипти, і на основі цього було створено прогностичну модель з 5 значущими транскриптами, яка була запропонована як рекомендований інструмент для прогнозування гострого відторгнення, підтвердженого біопсією, після трансплантації нирки [32].
Більшість цих моделей базуються на рівнях експресії генів, або генів, що кодують білки, або некодуючих генів. Однак один і той самий ген може мати різні значення експресії в різних геномах, форматах даних та у різних пацієнтів, що призводить до нестабільних оцінок у прогностичних моделях. У цьому дослідженні ми побудували розумну модель з двома парами довгих нев'язких РНК (dlncRNA), незалежно від точних значень експресії.
У цьому дослідженні ми вперше ідентифікували irlncRNA за допомогою кореляційного аналізу з генами, пов'язаними з імунітетом. Ми провели скринінг 223 DEirlncRNA шляхом гібридизації з диференційно експресованими lncRNA. По-друге, ми побудували матрицю 0-або-1 на основі опублікованого методу спарювання DEirlncRNA [31]. Потім ми провели одновимірний та ласо-регресійний аналізи для визначення прогностичних пар DEirlncRNA та побудови прогностичної моделі ризику. Ми також проаналізували зв'язок між показниками ризику та клінічними характеристиками у пацієнтів з PAAD. Ми виявили, що наша прогностична модель ризику, як незалежний прогностичний фактор у пацієнтів з PAAD, може ефективно диференціювати пацієнтів з високим ступенем злоякісності від пацієнтів з низьким ступенем злоякісності та пацієнтів з високим ступенем злоякісності від пацієнтів з низьким ступенем злоякісності. Крім того, значення AUC кривої ROC прогностичної моделі ризику становили 0,905 для 1-річного прогнозу, 0,942 для 2-річного прогнозу та 0,966 для 3-річного прогнозу.
Дослідники повідомили, що пацієнти з вищою інфільтрацією CD8+ Т-клітин були чутливішими до лікування ІЦІ [33]. Збільшення вмісту цитотоксичних клітин, CD56 NK-клітин, NK-клітин та CD8+ Т-клітин в імунному мікрооточенні пухлини може бути однією з причин супресивного ефекту пухлини [34]. Попередні дослідження показали, що вищі рівні інфільтруючих пухлину CD4(+) Т та CD8(+) Т були значно пов'язані з довшим виживанням [35]. Погана інфільтрація CD8 Т-клітин, низьке навантаження неоантигенами та високий рівень імуносупресивного мікрооточення пухлини призводять до відсутності відповіді на терапію ІЦІ [36]. Ми виявили, що показник ризику негативно корелював з CD8+ Т-клітинами та NK-клітинами, що вказує на те, що пацієнти з високими показниками ризику можуть не підходити для лікування ІЦІ та мати гірший прогноз.
CD161 є маркером природних клітин-кілерів (NK). CD8+CD161+ CAR-трансдуковані Т-клітини опосередковують посилену протипухлинну ефективність in vivo у моделях ксенотрансплантата аденокарциноми протоки підшлункової залози HER2+ [37]. Інгібітори імунних контрольних точок спрямовані на шляхи цитотоксичного білка 4, асоційованого з Т-лімфоцитами (CTLA-4), та білка 1 програмованої клітинної смерті (PD-1)/ліганда 1 програмованої клітинної смерті (PD-L1) і мають великий потенціал у багатьох областях. Експресія CTLA-4 та CD161 (KLRB1) нижча у групах високого ризику, що додатково вказує на те, що пацієнти з високими показниками ризику можуть не мати права на лікування ICI. [38]
Щоб знайти варіанти лікування, що підходять для пацієнтів високого ризику, ми проаналізували різні протипухлинні препарати та виявили, що паклітаксел, сорафеніб та ерлотиніб, які широко використовуються у пацієнтів з PAAD, можуть бути придатними для пацієнтів високого ризику з PAAD. [33]. Чжан та ін. виявили, що мутації в будь-якому шляху відповіді на пошкодження ДНК (DDR) можуть призвести до поганого прогнозу у пацієнтів з раком передміхурової залози [39]. Дослідження Pancreatic Cancer Olaparib Ongoing (POLO) показало, що підтримуюче лікування олапарибом подовжує виживання без прогресування порівняно з плацебо після хіміотерапії на основі платини першої лінії у пацієнтів з аденокарциномою проток підшлункової залози та мутаціями BRCA1/2 зародкової лінії [40]. Це вселяє значний оптимізм щодо того, що результати лікування значно покращаться в цій підгрупі пацієнтів. У цьому дослідженні значення IC50 AZD.2281 (олапариб) було вищим у групі високого ризику, що вказує на те, що пацієнти з PAAD у групі високого ризику можуть бути резистентними до лікування AZD.2281.
Моделі прогнозування в цьому дослідженні дають хороші результати прогнозування, але вони базуються на аналітичних прогнозах. Важливим питанням є те, як підтвердити ці результати клінічними даними. Ендоскопічна тонкоголкова аспіраційна ультразвукова біопсія (EUS-FNA) стала незамінним методом діагностики солідних та екстрапанкреатичних уражень підшлункової залози з чутливістю 85% та специфічністю 98% [41]. Поява голок для тонкоголкової біопсії EUS (EUS-FNB) головним чином базується на передбачуваних перевагах над FNA, таких як вища діагностична точність, отримання зразків, що зберігають гістологічну структуру, і таким чином генерування імунної тканини, яка є критичною для певних діагнозів [42]. Систематичний огляд літератури підтвердив, що голки FNB (особливо 22G) демонструють найвищу ефективність у зборі тканини з мас підшлункової залози [43]. Клінічно лише невелика кількість пацієнтів має право на радикальну операцію, і більшість пацієнтів мають неоперабельні пухлини на момент первинної діагностики. У клінічній практиці лише невелика частина пацієнтів підходить для радикальної хірургії, оскільки більшість пацієнтів мають неоперабельні пухлини на момент первинної діагностики. Після патологічного підтвердження за допомогою ендоскопічного ультразвукового дослідження з використанням фібробластів та інших методів зазвичай обирається стандартизоване нехірургічне лікування, таке як хіміотерапія. Наша подальша дослідницька програма полягає в перевірці прогностичної моделі цього дослідження в хірургічних та нехірургічних когортах шляхом ретроспективного аналізу.
Загалом, наше дослідження створило нову прогностичну модель ризику на основі парної irlncRNA, яка показала багатообіцяючу прогностичну цінність у пацієнтів з раком підшлункової залози. Наша прогностична модель ризику може допомогти диференціювати пацієнтів з PAAD, яким підходить медикаментозне лікування.
Набори даних, використані та проаналізовані в цьому дослідженні, доступні у відповідного автора за обґрунтованим запитом.
Суй Вень, Гун С., Чжуан Ю. Посередницька роль самоефективності в емоційній регуляції негативних емоцій під час пандемії COVID-19: перехресне дослідження. Int J Ment Health Nurs [стаття в журналі]. 2021 06/01/2021;30(3):759–71.
Суй Вень, Гун С., Цяо С., Чжан Л., Ченг Дж., Донг Дж. та ін. Думки членів сім'ї щодо альтернативного прийняття рішень у відділеннях інтенсивної терапії: систематичний огляд. INT J NURS STUD [стаття в журналі; огляд]. 2023 01/01/2023;137:104391.
Вінсент А., Герман Дж., Шуліх Р., Хрубан Р.Х., Гоггінс М. Рак підшлункової залози. Lancet. [Стаття в журналі; підтримка досліджень, NIH, позашкільне дослідження; підтримка досліджень, уряд за межами США; огляд]. 2011 08/13/2011;378(9791):607–20.
Іліч М., Іліч І. Епідеміологія раку підшлункової залози. Всесвітній журнал гастроентерології. [Стаття в журналі, огляд]. 2016 28.11.2016;22(44):9694–705.
Liu X, Chen B, Chen J, Sun S. Нова номограма, пов'язана з tp53, для прогнозування загальної виживаності у пацієнтів з раком підшлункової залози. BMC Cancer [стаття в журналі]. 2021 31-03-2021;21(1):335.
Xian X, Zhu X, Chen Y, Huang B, Xiang W. Вплив терапії, орієнтованої на розчин, на втому, пов'язану з раком, у пацієнтів з колоректальним раком, які отримують хіміотерапію: рандомізоване контрольоване дослідження. Онкологічна медсестра. [Стаття в журналі; рандомізоване контрольоване дослідження; дослідження підтримується урядом за межами Сполучених Штатів]. 2022 05/01/2022;45(3):E663–73.
Чжан Ченг, Чжен Вень, Лу Й, Шань Л, Сюй Донг, Пан Й та ін. Післяопераційні рівні карциноембріонального антигену (CEA) прогнозують результат після резекції колоректального раку у пацієнтів з нормальними доопераційними рівнями CEA. Центр досліджень трансляційного раку. [Журнальна стаття]. 2020 01.01.2020;9(1):111–8.
Хун Вень, Лян Лі, Гу Юй, Ці Цзи, Цю Хуа, Ян С та ін. Імуноасоційовані довгі неклітинні РНК (нкРНК) генерують нові сигнатури та прогнозують імунний ландшафт гепатоцелюлярної карциноми людини. Mol Ther Nucleic acids [Стаття в журналі]. 2020 2020-12-04;22:937 – 47.
Тоффі Р.Дж., Чжу Й., Шуліх Р.Д. Імунотерапія раку підшлункової залози: бар'єри та прориви. Ann Gastrointestinal Surgeon [Стаття в журналі; огляд]. 2018 07/01/2018;2(4):274–81.
Халл Р., Мбіта З., Дламіні З. Довгі некодувальні РНК (LncRNA), геноміка вірусних пухлин та аберантні події сплайсингу: терапевтичні наслідки. AM J CANCER RES [стаття в журналі; огляд]. 2021 01/20/2021;11(3):866–83.
Ван Дж., Чень П., Чжан Ю., Дін Дж., Ян Ю., Лі Х. 11-Ідентифікація сигнатур довгих некротичних РНК (lncRNA), пов'язаних з прогнозом раку ендометрію. Досягнення науки [стаття в журналі]. 2021 2021-01-01;104(1):311977089.
Jiang S, Ren H, Liu S, Lu Z, Xu A, Qin S та ін. Комплексний аналіз прогностичних генів РНК-зв'язуючих білків та кандидатів у ліки при папілярноклітинній карциномі нирок. pregen. [Стаття в журналі]. 2021 01/20/2021;12:627508.
Лі С., Чень Дж., Юй К., Хуан С., Лю З., Ван С. та ін. Характеристики довгої некодуючої РНК, пов'язаної з аутофагією, передбачають прогноз раку молочної залози. pregen. [Стаття в журналі]. 2021 01/20/2021;12:569318.
Zhou M, Zhang Z, Zhao X, Bao S, Cheng L, Sun J. Імуноасоційована сигнатура шести довгих некротичних РНК покращує прогноз при мультиформній гліобластомі. MOL Neurobiology. [Стаття в журналі]. 2018 01.05.2018;55(5):3684–97.
Wu B, Wang Q, Fei J, Bao Y, Wang X, Song Z та ін. Нова сигнатура три-довгої некротичної РНК прогнозує виживання пацієнтів з раком підшлункової залози. ПРЕДСТАВНИКИ ОНКОЛО. [Стаття в журналі]. 2018 12/01/2018;40(6):3427–37.
Luo C, Lin K, Hu C, Zhu X, Zhu J, Zhu Z. LINC01094 сприяє прогресуванню раку підшлункової залози шляхом регуляції експресії LIN28B та шляху PI3K/AKT через губчасту miR-577. Mol Therapeutics – Нуклеїнові кислоти. 2021;26:523–35.
Lin J, Zhai X, Zou S, Xu Z, Zhang J, Jiang L та ін. Позитивний зворотний зв'язок між довга некротична РНК FLVCR1-AS1 та KLF10 може пригнічувати прогресування раку підшлункової залози через шлях PTEN/AKT. J EXP Clin Cancer Res. 2021;40(1).
Zhou X, Liu X, Zeng X, Wu D, Liu L. Ідентифікація тринадцяти генів, що прогнозують загальну виживаність при гепатоцелюлярній карциномі. Biosci Rep [стаття в журналі]. 2021 04/09/2021.
Час публікації: 22 вересня 2023 р.