Що таке CAR-T (химерний антигенний рецептор Т-клітини)?
Спочатку давайте розглянемо імунну систему людини.
Імунна система складається з мережі клітин, тканин та органів, які працюють разом, щобзахищають організм. Одними з важливих клітин, що беруть участь, є білі кров'яні тільця, які також називають лейкоцитами,які бувають двох основних типів, що поєднуються для пошуку та знищення хвороботворних організмів аборечовини.
Два основні типи лейкоцитів:
Фагоцити, клітини, що розщеплюють організми-вторговці.
Лімфоцити – клітини, які дозволяють організму запам’ятовувати та розпізнавати попередніх загарбників і допомагаютьорганізм їх знищує.
Ряд різних клітин вважаються фагоцитами. Найпоширенішим типом є нейтрофіл,який в основному бореться з бактеріями. Якщо лікарі стурбовані бактеріальною інфекцією, вони можуть призначитианаліз крові, щоб з'ясувати, чи є у пацієнта підвищена кількість нейтрофілів, спричинена інфекцією.
Інші типи фагоцитів мають свої власні функції, щоб забезпечити належну реакцію організму.до певного типу загарбника.
Два типи лімфоцитів – це В-лімфоцити та Т-лімфоцити. Лімфоцити починаютьсяу кістковому мозку та або залишаються там і дозрівають у В-клітини, або виходять до тимусазалозі, де вони дозрівають у Т-клітини. В-лімфоцити та Т-лімфоцити мають окреміфункції: В-лімфоцити подібні до системи військової розвідки організму, яка шукає своїцілі та надсилання захисних механізмів для їх захоплення. Т-клітини подібні до солдатів, знищуючизагарбників, яких виявила система розвідки.
Технологія химерних антигенних рецепторів (CAR) Т-клітин: це різновид адаптивних клітиннихімунотерапія (ACI). Т-клітини пацієнта експресують CAR шляхом генетичної реконструкціїтехнології, які роблять ефекторні Т-клітини більш цілеспрямованими, летальними та стійкими, ніжзвичайні імунні клітини та можуть долати місцеве імуносупресивне мікрооточенняпухлини та порушують толерантність імунної системи хазяїна. Це специфічна протипухлинна терапія на основі імунних клітин.
Принцип CART полягає у видаленні «нормальної версії» власних імунних Т-клітин пацієнта.та продовжити генну інженерію, зібрати in vitro для пухлинно-специфічних мішеней великихпротипіхотна зброя «химерний антигенний рецептор (CAR)», а потім ввести змінені Т-клітининазад в тіло пацієнта, нові модифіковані клітинні рецептори будуть схожі на встановлення радарної системи,який здатний направляти Т-клітини до виявлення та знищення ракових клітин.
Перевага CART у BPIH
Через відмінності в структурі внутрішньоклітинного сигнального домену, CAR розвинув чотирипокоління. Ми використовуємо CART останнього покоління.
1stпокоління: Був лише один внутрішньоклітинний сигнальний компонент, а гальмування пухлиноюефект був слабкий.
2ndпокоління: Додано костимулюючу молекулу на основі першого покоління, іпокращилася здатність Т-клітин знищувати пухлини.
3rdпокоління: Виходячи з другого покоління CAR, здатність Т-клітин пригнічувати пухлинупроліферація та стимулювання апоптозу значно покращилися.
4thпокоління: CAR-T-клітини можуть бути задіяні у знищенні популяції пухлинних клітин шляхомактивація транскрипційного фактора NFAT нижче за течією для індукції інтерлейкіну-12 після CARрозпізнає цільовий антиген.
| Покоління | Стимуляція Фактор | Функція |
| 1st | CD3ζ | Специфічна активація Т-клітин, цитотоксичні Т-клітини, але не здатні до проліферації та виживання всередині організму. |
| 2nd | CD3ζ+CD28/4-1BB/OX40 | Додати костимулятор, покращити клітинну токсичність, обмежити здатність до проліферації. |
| 3rd | CD3ζ+CD28/4-1BB/OX40+CD134/CD137 | Додайте 2 костимулятори, покращтездатність до розмноження та токсичність. |
| 4th | Ген самогубства/Закоханий CAR-T (12IL) Перейти до CAR-T | Інтегруйте ген суїциду, експресуйте імунний фактор та інші точні заходи контролю. |
Процедура лікування
1) Виділення лейкоцитів: Т-клітини пацієнта виділяють з периферичної крові.
2) Активація Т-клітин: магнітні кульки (штучні дендритні клітини), покриті антитілами,використовується для активації Т-клітин.
3) Трансфекція: Т-клітини генетично модифіковані для експресії CAR in vitro.
4) Ампліфікація: Генетично модифіковані Т-клітини ампліфікуються in vitro.
5) Хіміотерапія: Пацієнт попередньо лікується хіміотерапією перед реінфузією Т-клітин.
6) Реінфузія: Генетично модифіковані Т-клітини вводяться назад у пацієнта.
Показання
Показання до застосування CAR-T
Дихальна система: рак легень (дрібноклітинна карцинома, плоскоклітинна карцинома,аденокарцинома), рак носоглотки тощо.
Травна система: рак печінки, шлунка та колоректального раку тощо.
Сечовидільна система: рак нирок та надниркових залоз, метастатичний рак тощо.
Система крові: Гострий та хронічний лімфобластний лейкоз (Т-лімфома)виключено) тощо.
Інші види раку: злоякісна меланома, рак молочної залози, простати та язика тощо.
Хірургічне втручання для видалення первинного ураження, але імунітет низький, а одужання повільне.
Пухлини з поширеними метастазами, які не підлягають хірургічному втручанню.
Побічний ефект хіміотерапії та променевої терапії є значним або нечутливим до хіміотерапії та променевої терапії.
Запобігання рецидиву пухлини після хірургічного втручання, хіміотерапії та променевої терапії.
Переваги
1) CAR T-клітини є високоцільовими та можуть ефективніше знищувати пухлинні клітини з антигенною специфічністю.
2) CAR-T-клітинна терапія потребує менше часу. CAR-T вимагає найкоротшого часу для культивування T-клітин, оскільки для досягнення того ж лікувального ефекту потрібна менша кількість клітин. Цикл культивування в пробірці можна скоротити до 2 тижнів, що значно зменшує час очікування.
3) CAR може розпізнавати не лише пептидні антигени, але й цукрові та ліпідні антигени, розширюючи цільовий діапазон пухлинних антигенів. CAR T-терапія також не обмежується білковими антигенами пухлинних клітин. CAR T може використовувати цукрові та ліпідні небілкові антигени пухлинних клітин для ідентифікації антигенів у багатьох вимірах.
4) CAR-T має певний широкий спектр відтворюваності. Оскільки певні сайти експресуються в кількох пухлинних клітинах, такі як EGFR, ген CAR для цього антигену може бути широко використаний після його конструювання.
5) CAR T-клітини мають функцію імунної пам'яті та можуть виживати в організмі протягом тривалого часу. Це має велике клінічне значення для запобігання рецидиву пухлини.