Що таке CAR-T (химерний антигенний рецептор Т-клітини)?
Спочатку давайте розглянемо імунну систему людини.
Імунна система складається з мережі клітин, тканин та органів, які працюють разом для захисту організму. Однією з важливих клітин, що беруть участь у цьому процесі, є лейкоцити, які бувають двох основних типів, що об'єднуються для пошуку та знищення хвороботворних організмів або речовин.
Два основні типи лейкоцитів:
Ø фагоцити, клітини, що розжовують організми, що вторгаються
Ø лімфоцити, клітини, що дозволяють організму запам'ятовувати та розпізнавати попередніх загарбників і допомагають організму знищувати їх
Фагоцитами вважається низка різних клітин. Найпоширенішим типом є нейтрофіл, який переважно бореться з бактеріями. Якщо лікарі стурбовані бактеріальною інфекцією, вони можуть призначити аналіз крові, щоб перевірити, чи у пацієнта підвищена кількість нейтрофілів, спричинена інфекцією. Інші типи фагоцитів мають свої власні функції, забезпечуючи належну реакцію організму на певний тип збудника.
Два види лімфоцитів – це B-лімфоцити та T-лімфоцити. Лімфоцити починають у кістковому мозку і або залишаються там і дозрівають у B-клітини, або ж вони відправляються до вилочкової залози, де дозрівають у T-клітини. B-лімфоцити та T-лімфоцити мають різні функції: B-лімфоцити подібні до системи військової розвідки організму, вони шукають свої цілі та посилають захисні сили, щоб захопити їх. T-клітини подібні до солдатів, які знищують загарбників, яких виявила система розвідки.
Імунна система складається з мережі клітин, тканин та органів, які працюють разом для захисту організму. Однією з важливих клітин, що беруть участь у цьому процесі, є лейкоцити, які бувають двох основних типів, що об'єднуються для пошуку та знищення хвороботворних організмів або речовин.
Два основні типи лейкоцитів:
Ø фагоцити, клітини, що розжовують організми, що вторгаються
Ø лімфоцити, клітини, що дозволяють організму запам'ятовувати та розпізнавати попередніх загарбників і допомагають організму знищувати їх
Фагоцитами вважається низка різних клітин. Найпоширенішим типом є нейтрофіл, який переважно бореться з бактеріями. Якщо лікарі стурбовані бактеріальною інфекцією, вони можуть призначити аналіз крові, щоб перевірити, чи у пацієнта підвищена кількість нейтрофілів, спричинена інфекцією. Інші типи фагоцитів мають свої власні функції, забезпечуючи належну реакцію організму на певний тип збудника.
Два види лімфоцитів – це B-лімфоцити та T-лімфоцити. Лімфоцити починають у кістковому мозку і або залишаються там і дозрівають у B-клітини, або ж вони відправляються до вилочкової залози, де дозрівають у T-клітини. B-лімфоцити та T-лімфоцити мають різні функції: B-лімфоцити подібні до системи військової розвідки організму, вони шукають свої цілі та посилають захисні сили, щоб захопити їх. T-клітини подібні до солдатів, які знищують загарбників, яких виявила система розвідки.
Технологія химерних антигенних рецепторів (CAR) Т-клітин: це різновид адаптивної клітинної імунотерапії (АКІ). Т-клітини пацієнта експресують CAR за допомогою технології генетичної реконструкції, що робить ефекторні Т-клітини більш цілеспрямованими, летальними та стійкими, ніж звичайні імунні клітини, і можуть долати локальне імуносупресивне мікрооточення пухлини та порушувати імунну толерантність хазяїна. Це специфічна протипухлинна терапія клітинами імунітету.
Принцип CART полягає у вилученні «нормальної версії» власних імунних Т-клітин пацієнта та проведенні генної інженерії, збиранні in vitro для створення специфічних для пухлини мішеней великої протипіхотної зброї «химерного антигенного рецептора (CAR)», а потім введенні змінених Т-клітин назад в організм пацієнта. Нові модифіковані клітинні рецептори будуть подібні до встановлення радіолокаційної системи, яка здатна направляти Т-клітини для виявлення та знищення ракових клітин.
Перевага CART у BPIH
Через відмінності в структурі внутрішньоклітинного сигнального домену, CAR розвинув чотири покоління. Ми використовуємо CART останнього покоління.
1вул.покоління: Був лише один внутрішньоклітинний сигнальний компонент, і ефект пригнічення пухлини був слабким.
2ndпокоління: Додано костимулюючу молекулу на основі першого покоління, і здатність Т-клітин знищувати пухлини була покращена.
3rdпокоління: Завдяки другому поколінню CAR здатність Т-клітин пригнічувати проліферацію пухлини та сприяти апоптозу була значно покращена.
4thпокоління: CAR-T-клітини можуть бути залучені до очищення популяції пухлинних клітин шляхом активації транскрипційного фактора NFAT нижче за течією для індукції інтерлейкіну-12 після того, як CAR розпізнає цільовий антиген.
Процедура лікування
1) Виділення лейкоцитів: Т-клітини пацієнта виділяють з периферичної крові;
2) Активація Т-клітин: для активації Т-клітин використовуються магнітні кульки (штучні дендритні клітини), покриті антитілами;
Трансфекція: Т-клітини генетично модифіковані для експресії CAR in vitro.
3) Ампліфікація: Генетично модифіковані Т-клітини ампліфікуються in vitro.
4) Хіміотерапія: пацієнт попередньо лікується хіміотерапією перед реінфузією Т-клітин;
5) Реінфузія: Генетично модифіковані Т-клітини вводяться назад у пацієнта.
Переваги:
1)CAR T-клітини є високоцільовими та можуть ефективніше знищувати пухлинні клітини з антигенною специфічністю.
2)CAR-T-клітинна терапія потребує менше часу. CAR-T потребує найкоротшого часу для культивування T-клітин, оскільки для досягнення того ж лікувального ефекту потрібна менша кількість клітин. Цикл культивування в пробірці можна скоротити до 2 тижнів, що значно зменшило час очікування.
3)CAR може розпізнавати не лише пептидні антигени, але й цукрові та ліпідні антигени, розширюючи цільовий діапазон пухлинних антигенів. CAR T-терапія також не обмежується білковими антигенами пухлинних клітин. CAR T може використовувати цукрові та ліпідні небілкові антигени пухлинних клітин для ідентифікації антигенів у багатьох вимірах.
4)CAR-T має певний широкий спектр відтворюваності. Оскільки певні ділянки експресуються в кількох пухлинних клітинах, такі як EGFR, ген CAR для цього антигену може бути широко використаний після його створення.
5)CAR T-клітини мають функцію імунної пам'яті та можуть виживати в організмі протягом тривалого часу. Це має велике клінічне значення для запобігання рецидиву пухлини.