Російський університетський професор, якому за сімдесят, страждає на запущену множинну мієлому. Після кількох курсів лікування та двох рецидивів аутологічної трансплантації він дізнався про передову протиракову терапію CAR-T у Китаї, тому приїхав до Китаю, щоб пройти CAR-T-клітинну терапію, і був виписаний після 13 днів реінфузії. А в останній картці спостереження лікар вже побачив стан повної ремісії (CR) у результатах його обстеження.
CAR-T-терапія, або терапія химерними антигенними рецепторами Т-клітин, є важливим проривом у персоналізованій клітинній імунотерапії раку. Процес включає збір Т-клітин пацієнта, після чого в них вносяться модифікації генної інженерії in vitro для покращення здатності Т-клітин специфічно розпізнавати ракові захворювання. Ці модифіковані Т-клітини (тобто CAR-T-клітини) потім вводяться назад пацієнту.
KQ-2003 – це препарат для терапії CAR Т-клітин з подвійною цільовою дією на BCMA/CD19, що використовує новітню паралельну структуру CAR для підвищення активності та персистенції клітин, а подвійна структура CAR полегшує уникнення антигену при терапії з однією мішенню.
Проспективне дослідження, ініційоване дослідником (NCT04714827) у Китаї, має на меті оцінити безпеку, переносимість та попередню ефективність клітин KQ-2003 CAR-T у пацієнтів (пацієнтів) з рецидивуючою/рефрактерною множинною мієломою (RRMM), особливо у тих, хто має екстрамедулярне захворювання (EMD).
Метод
Це проспективне, багатоцентрове, відкрите дослідження з ескалацією дози включає пацієнтів з RRMM з ≥1 попередньою лінією терапії, що включала інгібітор протеасом (PI) та імуномодулюючий препарат (IMiDs) та/або анти-CD38. Пацієнти отримували лімфодефекцію флударабіном (30 мг/м2/день) та циклофосфамідом (300 мг/м2/день) з -5-го по -3-й день, а потім одноразову внутрішньовенну інфузію CAR-T-клітин KQ-2003 (день 0) у трьох рівнях дозування (DL) на основі стандартної схеми 3+3: DL1, DL2 або DL3 (1,0, 2,0 або 3,0×106 CAR+ клітин/кг). Метою було оцінити безпеку, переносимість, попередню ефективність та фармакокінетичні/фармакодинамічні характеристики, а також визначити максимально переносиму дозу (MTD), дозолімітуючу токсичність (DLT). Гематологічну відповідь оцінювали за критеріями IMWG та мінімальну залишкову хворобу (MRD) за допомогою нового покоління потоку (NGF). EMD оцінювалося відповідно до критеріїв відповіді PET для уточнення пропозиції.
Результати
Станом на клінічне припинення відбору пацієнтів 25 липня 2024 року, 23 пацієнти (52,2% чоловіків; медіана віку 64 роки (діапазон 52-77)) з RRMM отримували KQ-2003 (3 DL1, 11 DL2 та 9 DL3). Медіана тривалості спостереження становила 13,7 місяців (діапазон 2,1-35,2). Пацієнти отримували медіану 5 попередніх ліній терапії (діапазон 2-11). 91,3% (21/23) були потрійно рефрактерними, а 26,1% (6/23) - пентарефрактерними. 65,2% (15/23) мали цитогенетичний профіль високого/надвисокого ризику.
У 60,9% (14/23) пацієнтів на початку дослідження спостерігався ЕМД, включаючи 7 екстрамедулярних екстракісткових (ЕМ-Е), 5 екстрамедулярних, пов'язаних з кісткою (ЕМ-Б), та 2 пацієнтів з обома захворюваннями.
У групі EMD у 5 пацієнтів (5/14, 35,7%) не було гематологічних вимірюваних показників, а відповідь оцінювали за допомогою ПЕТ-КТ.
Загальна частота гематологічної відповіді (ЗЧВ) становила 100,0% (18/18), з частотою sCR/CR 88,9% (16/18), частотою VGPR 11,1% (2/18). Медіана часу до першої відповіді становила 1,2 міс. (N=18, діапазон 0,6–3,1; 22,2% ≤1,0 міс.), а медіана часу до CR/sCR становила 2,7 міс. (N=16, діапазон 0,6–9,1; 50,0% ≤3,0 міс.). З 19 пацієнтів, придатних для оцінки MRD, 100% були MRD-негативними (10-5), а частота MRD-негативності через 6 та 12 місяців становила 80,0% (8/10) та 100,0% (3/3) відповідно.
ЧВВ ПЕТ пацієнтів з ЕМД становила 85,7% (12/14), включаючи 64,3% (9/14) повну метаболічну відповідь (ПМВ), 21,4% (3/14) часткову метаболічну відповідь (ЧМВ) та 14,3% (2/14) стабільне метаболічне захворювання (СМЗ). У 64,3% (9/14) та 50,0% (7/14) пацієнтів з ЕМД спостерігалося зменшення розміру плазмоцитоми м'яких тканин на > 50% та > 75% відповідно. У 5 пацієнтів з ЕМД без гематологічних вимірюваних показників ЧВВ ПЕТ становила 80% (4/5) (2 ПМВ, 2 ПМВ та 1 СМЗ).
Медіана тривалості відповіді (DOR) не була досягнута (NR). Показники 6-місячної виживаності без прогресування (PFS) та загальної виживаності (OS) становили 86,5% (73,4–100) та 86,2% (72,8–100), 12-місячної PFS та OS становили 75,3% (58,4–97,0) та 86,2% (72,8–100) відповідно. Медіана PFS та OS була NR.
Загалом сталося 4 смерті, включаючи 2 смерті в дослідженні, які були оцінені як пов'язані з терапією (обидві тяжкі пневмонії), та 2 смерті від хвороби Паркінсона.
CRS та ICANS спостерігалися відповідно у 21/23 (91,3%, 3/4 ступінь 4,3%) та 5/23 (21,7%, 3/4 ступінь 8,7%). Медіана часу до початку CRS становила 5 днів (діапазон 1–9) із медіаною тривалості 4 дні (діапазон 1–15). Медіана часу до початку ICANS становила 10 днів (діапазон 8–23) із медіаною тривалості 3 дні (діапазон 1–9). DLT не спостерігалося.
Кількість копій CAR+ Т-клітин (VCN) за даними KQ-2003 показала, що медіана Tmax становила 14,0, 11,5 та 9,0 днів у DL1, DL2 та DL3 відповідно. Медіана Cmax становила 140,6, 168,2 та 83,9 копій/мкг ДНК з тривалим періодом персистенції. Серед пацієнтів зі спостереженням протягом 6 та 12 місяців, 66,7% (10/15) та 62,5% (5/8) мали виявлені CAR+ Т-клітини в периферичній крові.
Висновки
Подвійно таргетний CAR-T KQ-2003 з BCMA/CD19 продемонстрував ранню, глибоку та тривалу відповідь у пацієнтів з RRMM з прийнятною безпекою. Що ще важливіше, він продемонстрував багатообіцяючу ефективність у пацієнтів з EMD, включаючи клінічно непіддатливу лікуванню EM-E, що заслуговує на подальше дослідження.
Наразі в Китаї проводиться багато інших клінічних випробувань CAR-T, і вони шукають пацієнтів. Для консультації щодо нових препаратів і технологій ви можете звернутися до міжнародного відділення онкологічної лікарні Південного регіону Пекіна.
Номер телефону: 4008803716
Електронна пошта：myimmnet@163.com
Посилання
1.http://en.novatim-zj.com/show-28-32-1.html
2.https://ash.confex.com/ash/2024/webprogram/Paper201160.html
3.http://myimm.net/mianyizhiliao/1939.html
Час публікації: 26 листопада 2024 р.